在肉瘤天然免疫细胞治疗方法方向，淋疤細胞刺激染色体3（LAG3）看做继PD-1、CTLA-4后的再次大天然免疫细胞观察点，其性能调节管控制度化长时间悬而未决。经典论述受限制于贫乏随便警报读数和配体性能的争议性，無法阐释LAG3是怎样的可以通过配体依照启用治理和改善性性能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，利用泛素化装饰组学与深奥度淀粉酶质组学的深度的梳理，第一次 制图了LAG3更改密码的动态信息装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体融合引起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高快速度泛素化呈现组学技术工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体通过引导LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化激话LAG3技能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化完成空間位阻损毁膜运用、保持阻止手机信号的大分子逻辑性。

图2 泛素化以不根据蛋白质水解反应的手段调LAG3特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL皇室家族E3接触酶的两个政策调控

利用TurboID紧邻箭头蛋清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和促使工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

各种动物对模型与临床护理变为社会价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表述高的病患者T細胞衰弱标志牌TOX差异性上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为恶性肿瘤天然免疫中药治疗中的潜在性生物体图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本设计使用泛素化修饰语组学设定gif动态表现开关按钮、血清质组学分析E3进行连接酶在线，系统的反映了LAG3成功激活的碳原子语言表达。这些重大成就实际上为免疫力力系统检修点体系设计打造了两组学推进的枝术模版，更加靶向口服药物疗法泛素化径路的口服药物疗法设计及用户分类攻略打下了碳原子地基。今后，而对泛素化径路的口服药物疗法需求或整改型抗原设计，有机会挑战已有免疫力力系统检修点方式的卡死瓶颈问题，为精淮肿癌免疫力力系统疗法侵入新走势。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色恢复型号淡化（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

学习论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014